Vědci a vědkyně z Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice v Brně jsou na stopě velkému objevu. Tým pod vedením Marka Mráze nedávno získal americký patent na látku, která by v budoucnu mohla sloužit k vývoji léku na leukemie a lymfomy.
Leukemií či lymfomem, při nichž se zhoubně množí bílé krvinky, ročně jen v Česku onemocní více než čtyři tisíce osob.
„Látka, kterou testujeme, má v laboratorních podmínkách schopnost usmrtit buňky chronické lymfatické leukemie, která je nejčastější leukemií dospělých, ale i buňky B lymfomů či akutní myeloidní leukemie, tedy velmi agresivní leukemie se špatnou prognózou,“ vyjmenovává Mráz.
Na studiu látky a související biologie leukemií začal pracovat už v roce 2011 ve Spojených státech. Po založení laboratoře ve výzkumném centru CEITEC v rámci Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno na bádání navázal jeho student Václav Šeda. Na využití takzvaných GAB1 inhibitorů při léčbě leukemie a lymfomů se jim teď podařilo získat první americký patent.
Přestože jde ve výzkumu o významný milník, rozhodně se zatím nejedná o konečnou fázi. „Celý proces od podání přihlášky do jejího schválení zabral více než tři roky a během této doby jsme museli před americkým patentovým úřadem přihlášku několikrát obhajovat,“ říká Šeda.
„V tuto chvíli je pro nás zásadní najít investora nebo získat grant, který nám umožní ve vývoji inhibitoru pokračovat. Uvažovat o tom, v jaké podobě by byla látka podávaná pacientům, je předčasné,“ doplňuje Marek Mráz.
Ve vašem výzkumu zkoumáte využití takzvaných GAB1 inhibitorů při léčbě leukemie. Co je to laicky řečeno za látku?
Marek Mráz: Jedná se o malou organickou molekulu, která je schopná navázat se do specifického místa proteinu GAB1, hrajícího významnou roli v agresivitě leukemických buněk. Tím, že se na protein naváže, dojde k blokování jeho funkce.
Testování inhibitorů předcházelo jeho studium, kdy jsme popsali, jakým způsobem řídí přežití leukemických buněk a také jejich schopnost pohybovat se po lidském těle, tedy migrovat.
Odkud se tyto inhibitory berou?
MM: Jejich molekuly vznikají v laboratoři sekvencí chemických reakcí. Následně je třeba z množství podobných molekul vybrat ty, které nejlépe „fungují“.
Foto CEITEC
Samotná příprava GAB1 inhibitorů byla v našem případě založena na spolupráci s laboratoří medicinálního chemika ve Spojených státech a dále pokračuje ve spolupráci s medicinálními chemiky z Masarykovy univerzity.
Jak tyto molekuly působí v živém organismu?
Václav Šeda: Patent a náš výzkum je zaměřený na využití GAB1 inhibitoru při léčbě leukemií a lymfomů. Tato onemocnění mají oproti solidnímu nádoru – například karcinomu tlustého střeva či plic – jistá specifika, vycházející z jejich vzniku z buněk imunitního systému.
Za běžných okolností by takové buňky zjednodušeně řečeno cestovaly po celém těle a hledaly zdroje infekce, které by mohly zneškodnit. Leukemické buňky sice postrádají schopnost bojovat s infekcemi, nicméně schopnost migrace do imunitních orgánů stále mají a je pro ně klíčová.
Třeba u chronické lymfatické leukemie dochází k jejich množení jen v imunitních orgánech.
Vámi zkoumané molekuly tedy množení zabrání?
VŠ: Ano, jedním z hlavních účinků našeho inhibitoru je blokování procesu migrace. Leukemické buňky tak zůstávají v periferní krvi, kde je jejich schopnost množení významně omezena. Druhý mechanismus působení naší látky je pak založený na inhibici takzvané tonické AKT signalizace, což je mechanismus udržující leukemické buňky při životě.
Jaké formy nádorů by mohla látka léčit?
MM: Od podání pacientům jsme ještě velmi daleko a existuje bohužel vysoká šance, že k němu z nějakého důvodu nedojde. Vývoj léčiv je zdlouhavý a riskantní proces, který může selhat na mnoha úrovních.
Například u látky objevíme neočekávanou toxicitu, nevhodné chemické vlastnosti z pohledu stability v krvi nebo se změní léčebné paradigma dané choroby a sníží se tak finanční atraktivita pro farmaceutické firmy.
Kde tedy měly molekuly dobré výsledky?
MM: GAB1 inhibitory jsme v laboratorních podmínkách testovali v kontextu různých typů lymfomů a leukemií. Měly vysokou aktivitu především u chronické lymfatické leukemie, což je nejčastější leukemie dospělých, ale i u akutní a velmi agresivní myeloidní leukemie a také maturovaných B lymfomů, kde dlouho nedošlo k zásadnějšímu pokroku v léčbě.
Váš vědecký tým teď s látkou získal první patent ve Spojených státech. Co to pro vás znamená a jak těžké bylo patent získat?
MM: Je to určité vyvrcholení více než desetiletého studia biologie proteinu GAB1. Mám velkou radost, že kromě vědecké publikace na toto téma, kterou jsme vydali v roce 2021, se nám nyní podařilo získat patent.
Šlo o administrativně složitý a finančně náročný proces – tamní patentový úřad vyžaduje doložení množství dat a velmi bedlivě hlídá novost vynálezu.
VŠ: I když jsme měli od začátku poměrně jednoznačná data na funkčnost testovaných inhibitorů, celý proces od podání přihlášky do jejího schválení zabral více než tři roky.
Co přesně ho zdrželo?
VŠ: Přihlášku jsme museli před patentovým úřadem několikrát obhajovat, jak formou dodatečných experimentů, tak různými zdůvodněními o inovativnosti našeho přístupu. Je až překvapivé, jak může být „úřednické“ vnímání vědy odlišné od laboratorního pojetí výzkumu.
V tom nám velmi pomohla expertíza Centra pro transfer technologií Masarykovy univerzity, bez které bychom patent nejspíš nikdy nezískali. Masarykova univerzita naštěstí uhradila většinu nemalých finančních nákladů souvisejících s patentovým řízením.
Z výzkumných grantů není realistické takovéto náklady hradit – celý proces trvá déle než většina grantů. Pustit se do takto ambiciózního projektu jsme nicméně mohli z velké části i díky zisku pětiletého ERC grantu poskytovaného Evropskou komisí. Za několik měsíců ale skončí.
V jaké fázi je dnes váš výzkum?
MM: První generace GAB1 inhibitorů, kterou jsme testovali, je sice schopna zablokovat funkci zmiňovaného proteinu, ale jen při relativně vysokých koncentracích. Nyní proto plánujeme dvěma strategiemi získat lepší inhibitory.
Naším cílem je získat malé molekuly, které budou velmi specificky inhibovat funkce GAB1 a zároveň budou dostatečně stabilní v krvi, abychom mohli uvažovat o jejich testování na zvířecích modelech a eventuálně pacientech. Zároveň dále studujeme biologii GAB1.
Například se snažíme identifikovat, s jakými všemi proteiny v nádorové buňce interaguje, jak je regulovaná jeho hladina, jaké jiné procesy v buňce řídí a jaký má význam u jiných onemocnění.
Za jak dlouho se bude moct mluvit o testování na pacientech?
MM: To bohužel zatím nevíme. Zatím nejsme tak daleko, abychom vůbec mohli přemýšlet nad tím, jak by vypadal konečný lék a v jaké podobě by se pacientům podával.
Na čem závisí váš další vývoj?
MM: Především na schopnosti získat finanční prostředky z operačního programu ministerstva, protože tento typ vývoje potenciálních léčiv nelze realisticky financovat z klasických výzkumných projektů. Zároveň bych letos rád diskutoval s firmami, které by potenciálně mohly být ochotny výzkum částečně financovat.
Jak velkou investici si už výzkum vyžádal?
MM: Odhadem jsou celkové náklady už kolem pětadvaceti milionů korun. Očekávám, že abychom se dostali do fáze testování na zvířecích modelech, budeme potřebovat podobnou částku. Uvidíme, zda vůbec získáme nějakého investora nebo grant ministerstva, protože bez dostatečných financí asi nedává smysl se o další vývoj pokoušet.
Pokud budeme úspěšní a vyvineme velmi specifický inhibitor s dobrými farmakokinetickými vlastnostmi, tedy tím, jak se chová látka v těle, mohla by následovat produkce inhibitoru ve větších množstvích a pak první fáze klinického testování. Ale to je v tuto chvíli čistá spekulace a extrémně finančně náročná část vývoje léčiva.
Má váš vynález konkurenci?
MM: Vždycky existuje konkurence. V našem případě se může stát, že se jiní budou snažit objevit inhibitory blokující jiný protein zapojený do stejných biologických procesů. V GAB1 inhibitorech ale snad máme nějaký „náskok“.
Obecně je také významnou konkurencí ve vývoji potenciálních onkologických léčiv fakt, že v posledních deseti letech bylo schváleno množství velmi účinných léků, měnících terapeutické paradigma. Může se stát, že dříve fatální onemocnění je najednou lépe kontrolovatelné a vývoj jiného „nového“ léčiva už nebude tak atraktivní.
V čem má tedy váš vynález výhodu?
GAB1 inhibitor vykazuje účinky u několika různých nádorů. To znamená, že má široký potenciál. I proto věříme v jeho další vývoj.
